 大天后宫原为「明宁靖王府邸」，施琅攻台后即进驻宁靖王府，后来因得知康熙帝对其有「恃功骄纵」之评语，恐惹来杀身之祸，便撤出王府，并托言攻台时得到妈祖庇护，奏请康熙帝将王府改建为「大天妃宫」，以示不居功之意。康熙廿三年，妈祖晋升为「天后」，大天妃宫随即易名为大天后宫，是台湾妈祖庙中最早称「天后」者。
康熙五九年，并列入官方春秋祭典，自此奠定了大天后宫卓尔不凡的尊贵地位。后来干隆、嘉庆年间都曾进行过整修。日治时期，因原管理单位「三郊」益发衰微，大天后宫在年久失修、颓败不堪的窘境下，一度面临被拍卖命运，就在千钧一发之际，恰好台湾总督府文教局的官员来台南视察古迹，与拍卖竞标人在大天后宫不期而遇，在了解大天后宫历史背景后，向上级呈报，下令停售，才解除一场文化危机。民国三五年，台南新化大地震，大天后宫也遭波及，乘整修之便，信徒决议拆除原有的木栅门面，并在单檐三线脊上加一假四垂顶，以增加气派，成为现今所见的庙檐景象。民国七四年，大天后宫以其历史与文化地位，被列入台闽地区一级古迹迄今。
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